최근, 약물에 의한 중추성 수면무호흡증에 대한 종설이 SLEEP에 발표되었다. 신경과 의사뿐만 아니라, 일반적인 의사라면 한 번쯤은 되새겨야 할 내용이기에, 간략하게 정리하여 공유하고자 한다.

Introduction

국제 수면 장애 분류 3판(ICSD-3)에서, 중추성 수면 무호흡증(Central Sleep Apnea, CSA)은 수면 관련 호흡 장애로서 여섯 가지 독립된 유형이 있으며, 이 중에서 약물 또는 물질로 인한 CSA가 있다. 약물로 유발된 CSA는 여러 약물의 잠재적인 합병증이며 수면 분절 및 간헐적 저산소증을 통해 장기적으로 유해한 결과를 초래할 가능성이 있다. 또한, 자세한 병력 조사나 약물에 대한 확인 없이 진단한다면 약물로 유발된 CSA는 일차성 CSA로 잘못 분류될 수도 있으므로 주의할 필요가 있다.

Opioid: 여러 동물 연구에서 Opioid, 즉 아편유사제는 숨뇌와 다리뇌의 pre-Böt Com neurons와 Kolliker-Fuse neurons 등에 작용하여 호흡 억제와 CSA를 유도한다는 것이 밝혀진 바 있다. 또한, 다리뇌와 숨뇌에 분포한 μ 수용체는 아편유사제의 호흡 억제를 매개하는 주요 억제 수용체로서 호흡과 관련된 호흡 속도, 호기량, 분당 환기량, 그리고 이산화탄소 및 저산소성 환기 반응을 억제한다.

모든 아편유사제는 CSA와 관련이 있으며, 200mg 이상의 모르핀 등가 일일 복용량은 CSA의 중증도와 강하게 연관되어 있다고 알려져 있다. 그 중 Tramadol은 CSA와의 연관성이 가장 적다고 알려져 있지만, 그 역시 심폐 정지 및 사망과 연관되어 있다는 보고가 있다. 미국수면학회(American Acedemy of Sleep Medicine)에서는 이미 2019년에 아편유사제의 만성적인 사용이 CSA 및 OSA와 연관성이 있고 이에 대한 선별과 검사, 그리고 치료를 권장한다는 성명을 발표한 바 있다.

아편유사제에 의한 CSA는 클러스터호흡(cluster breathing) 또는 실조호흡(ataxic breathing)이 함께 관찰되는 경우가 많으며, 진단을 위해서는 수면다원검사가 필요하다. 다수의 연구에서 아편유사제에 의한 CSA는 약물 중단이나 naloxone 투여로 회복될 수 있다고 보고하였다. 약물을 중단하기 어려운 환자를 대상으로 한 연구에서, 지속적양압술(Continuous positive airway pressure, CPAP)이나 bilevel PAP를 사용하도 CSA는 지속될 수 있으나 adaptive servo-ventilation (ASV) 치료로 CSA가 해결되었다.

비아편유사제 중에서는 baclofen, valproic acid, sodium oxybate, gabapentin 등이 CSA와 연관성이 있으며, 특히 GABA 수용체에 작용하여 CSA 발생에 관여하는 것으로 알려져 있다. GABA는 가장 풍부한 억제성 신경전달물질이며, GABA를 포함하는 뉴런은 중추신경계 중에서도 특히 뇌간에 상대적으로 높은 농도로 존재한다. GABA의 호흡 억제 효과는 잘 알려져 있다.

Baclofen: WHO 글로벌 개별 사례 안전 보고서 데이터베이스에 따르면, 바클로펜 사용은 전 세계적으로 수면 무호흡증의 증가와 관련이 있었다. Baclofen과 관련된 CSA의 호흡 양상은 아편유사제에 의한 CSA와 유사하며 용량 의존적이라고 알려져 있다. 약물을 중단하면 해결되지만, 이 약물 또한 중단이 어렵다면 ASV를 고려할 수 있다.

Valproic acid와 Sodium Oxybate, 그리고 Gabapentin: 체계적인 연구는 없고, 증례 보고가 있어왔다. 이들은 공통적으로 수면다원검사에서 CSA를 확인하였으며, 호흡 패턴이 아편유사제나 baclofen과 유사한 양상을 보였다. 약물을 중단한 후 호전되는 경과를 보였다. 약물의 기전을 고려했을 때, Valproic acid, Sodium Oxybate 그리고 Gabapentin 는 GABA 수용체에 작용하여 CSA를 유발했다고 추측하고 있다.

Ticagrelor: Ticagrelor는 고탄산호흡반응(hypercaptic ventilator response)을 보이며, 이것은 Ticagrelor가 조직 내 아데노신(adenosine)을 증가시켜 호흡을 자극하기 때문으로 알려져 있다. 특히 ACS 환자에서 Ticagrelor 사용 시 CSA의 유병률이 높아지는 여러 보고가 있으며, WHO의 글로벌 개별 사례 안전 보고서 데이터베이스에서는 1,600만 건 이상의 사례를 분석한 후 수면 무호흡증의 위험이 증가함이 확인되었다. 이후 연구에서는 Ticagrelor와 CSA의 연관성이 수면다원검사로 확인된 바 있다.

그 기전이 어떠하든 간에, 일반적으로 CSA는 저산소증, 각성, 그리고 심장 기능에 악영향을 줄 수 있는 교감 신경 활동 증가 등과 관련되어 있다. Ticagrelor 복용하는 환자들은 특히 심뇌혈관질환을 가진 환자들이므로 CSA의 존재를 의심할 필요성이 있다.

Conclusions

아직 연구는 부족한 실정이지만, 약물 또는 물질로 인한 CSA는 그 임상적 중요성이 비하여 과소평가 되어있다. 저산소증, 잦은 각성 등을 동반하는 CSA는 나쁜 예후로 이어질 수 있으므로, 약물 또는 물질로 인한 CSA의 진단은 쉽지 않지만, 의사의 충분한 주의가 필요하다. 원인 약물을 중단하면 해결될 수 있으나, 약물을 지속적으로 사용할 환자에서는 ASV 등의 치료를 고려할 수 있다.