연구배경 및 목적

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)의 진단 과정에서 상위운동신경원(UMN)의 기능이상를 식별할 수 있는 방법이 현재까지 신경학적 진찰 외에는 뚜렷한 방법이 없지만, 최근에는 MRI를 통해 뇌 내 철의 축적을 확인함으로써 바이오마커로서 가능성이 제시되었다. 뇌 내 철의 축적은 노화과정에서도 나타나지만, ALS 등의 신경퇴행성질환에서 특히 증가하며, 주로 일차운동피질에서 발견된다. 일차 운동 피질(primary motor cortex) 내 철 축적은 T2-, T2*- 또는 자장 감수성 가중 영상(SWI)에서 저음영으로 나타나며 이를 motor band sign (MBS)라고 한다.

본 연구에서는 (1) MBS의 임상적으로 적용 가능한 측정 방법을 평가하고, (2) 이를 새로 진단된 ALS 환자 코호트에 적용하여 민감도, 특이도 및 임상적 상관관계를 조사했다.

연구방법

환자 특성

본 연구는 El Escorial 기준에 따라 진단된 ALS 환자(114명), 초기 ALS로 의심되어었던 환자(79명), 건강한 대조군(31명)을 포함하였다. 임상 데이터는 후향적으로 수집되었고, ALSFRS-R 척도, UMN 점수, 인지기능검사(ECAS), 그리고 NfL를 측정했다.

영상의 획득과 평가

2019년 4월부터 2023년 2월까지 Siemens Medical Systems의 PrismaFit 3-Tesla MRI 스캐너를 사용하여 3D SWI 시퀀스를 포함하는 전체 뇌 MRI 프로토콜로 진행되었다. 일차운동피질의 저강도(hypointensity)를 주변 뇌이랑(gyrus)과 비교하여 세 가지 등급[0: isointense / 1: mildly hypointense / 2: markedly hypointense]으로 평가했다(Figure 1). 일차운동피질은 몸형태배열에 따라 세 가지 영역[Medial-하지; Intermediate-상지; Lateral-얼굴과 혀]으로 구분했다. 각 반구(좌, 우)의 세 영역에 대해 얻은 점수를 모두 더하여 총 MBS 점수[0점-12점]를 계산합니다. 이러한 방식으로 MBS 점수를 계산하여 ALS 진단과 임상 증상과의 연관성을 평가했다.

결과

114명의 ALS 환자는 진단 시 평균 나이는 64.0세, 남성이 56.1%이었고, 발병 시 부위는 구 마비 29.9%, 상지 36.8%, 하지 29.1%였다. MBS(최소 1점이상)는 ALS 환자 68명(59.6%)에서 관찰되었고, ALS 의심환자군 7명(8.9%), 대조군은 1명(3.2%)에서 관찰되었다(p < 0.001). MBS 점수가 1 이상인 경우를 기준으로 민감도는 59.6%, ALS 의심환자군 대비 특이도는 91.1%, 대조군 대비 특이도는 96.8% 였다.

ALS 환자들은 총 MBS 점수에 따라 네 그룹으로 구분했다 (Figure 3): 0 (n=46, 40.4%), 1–3 (n=27, 23.7%), 4–5 (n=24, 21.1%), ≥6 (n=17, 14.9%). 그룹 간에 나이, 성별, ALSFRS-R, 증상 발현 후 MRI까지의 중간 기간, 발병 부위에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. 그러나 MBS는 구마비 발병 환자에서 더 흔했다(77.1% vs. 51.2%, p=0.04). 회귀 분석에서는 높은 NfL 수준과 높은 MBS 점수 간의 연관성이 확인되었다(β=0.22, p=0.019). MBS의 몸형태배열별 분석에서 낮은 점수 그룹(1-3)은 측면 일차 운동 피질에서, 높은 점수 그룹은 중간 및 내측 영역에서 저음영이 더 흔했다 (Figure 4). 모든 환자에서 중간 및 내측 영역의 저음영은 서로 상관관계가 있었으며, 측면 일차 운동 피질의 저음영은 반대측 측면 영역과만 상관관계가 있었다.

MBS와 임상 증상 간의 상관관계 분석 중 회귀 모델에서는 총 MBS 점수와 ALSFRS-R 점수, progression rate, ECAS, 총 UMN 점수 또는 생존율 간의 유의미한 상관관계가 없었다 (Table 2). 그러나 국소 MBS 점수와 국소 운동 약화 간에는 강한 상관관계가 있었다. 중간 영역 MBS 점수와 대운동 (gross motor) 기능 (β −0.64, p=0.001), 중간 영역 MBS 점수와 소운동 (fine motor) 기능(β −0.51, p=0.031), 측면 영역 MBS 점수와 연수(bulbar) 기능(β −0.71, p<0.001) 간의 음의 상관관계가 있었다. MBS 점수의 편측화와 운동 약화의 편측화 간에도 유의미한 상관관계가 있었습니다(spearman’s rho 0.31, p=0.014).

고찰 및 결론

본 연구에서는 ALS에서 일차운동피질의 신경퇴행성 변화를 평가하는 MBS(Motor Band Sign)를 활용하여 바이오마커로서의 임상적 유의성을 검증했다. MBS는 ALS 식별에서 민감도 59.6%, 특이도 91.1% (ALS 의심환자군 대비)와 96.8% (건강한 대조군 대비)를 보였습니다. 이를 통해 MBS가 ALS의 조기 진단과 질환 구별에 높은 유용성이 있다는 것을 시사한다.

MBS와 국소 운동 약화 간의 강한 상관관계를 발견했다. 중간 영역 MBS는 대운동 기능, 중간 영역 MBS는 소운동 기능, 측면 영역 MBS는 구강 기능과 연관되었습니다. 이는 MBS가 ALS의 임상적 증상을 반영할 수 있는 신경영상학적 마커임을 시사합니다. 반면에, MBS와 UMN 징후, 인지 장애, ALSFRS-R, 생존율, 질병 진행 속도 간에는 유의미한 상관관계가 없었습니다. 이는 MBS가 예후 바이오마커로서의 신뢰성은 낮을 수 있음을 시사합니다.

결론적으로, MBS는 다른 질환과 ALS 사이에 식별에서 높은 특이도를 가지며, 유전자 돌연변이 및 NfL과 연관이 있다. ALS의 진단 영상 마커로서의 잠재력을 지니며, 임상 시험 및 치료 모니터링에서의 역할을 확인하기 위한 추가 연구가 필요하다.