연구배경

렘수면 행동 장애(RBD)는 꿈을 실현하는 행동과 렘수면 중 근육 긴장도 소실의 상실이 특징이다. 단독 RBD(isolated RBD, iRBD)는 알파-시누클레인 병증, 특히 파킨슨병, 루이체 치매, 다계통 위축증의 전구 단계로 알려져 있다. iRBD 환자들이 알파-시누클레인 병증으로 발전할 위험은 3년 후 약 18%, 5년 후 31%, 12년 후 74%이다. 즉, 대부분의 iRBD 환자는 결국 알파-시누클레인 병증으로 발전하며, 운동 기능 또는 인지 기능의 저하가 나타난다. 나이, 후각 기능, 인지 기능, 운동 기능은 최대 3.16의 위험 비율을 가진 임상 바이오마커로 보고되었다. 도파민 수송체의 신경영상은 iRBD에서 병의 진행을 예측할 수 있는 유망한 바이오마커로 제공되지만, 비용이 비싸고 접근성이 제한적이다.

뇌파 검사(EEG)는 뇌 활동을 객관적으로 측정하는 안전하고 쉬운 방법이다. iRBD 환자에서는 후두부에서의 뇌파 패턴이 느려지고, 전두부에서 delta밴드 weighted phase lag index (wPLI)가 감소하며, delta orthogonalized Correlation Coefficient (oCC)가 감소하는 동시에 알파 wPLI가 상승하는 것이 EEG에서 관찰된다. 이전 연구에서는 iRBD에서 병의 진행을 예측하는 EEG의 가치를 평가했지만, 병의 진행속도를 반영하지는 못하였다. 이 연구는 EEG 정보를 기반으로 각 환자의 알파-시뉴클레인 병증 발병 시점과 유형을 예측하는 모델을 조사하였다.

실험 방법

이 연구는 서울대학교병원 수면 클리닉을 방문한 iRBD 환자들을 대상으로 매년 추적 관찰을 진행하며, 국제수면장애분류(ICSD-3) 기준에 따라 야간 비디오-다중수면검사를 통해 RBD를 진단하였다. 참가자 중 신경퇴행성 질환, 중증 의학적 질환 또는 중증 폐쇄성 수면 무호흡증 환자는 제외하였다. 외부 검증을 위해 이탈리아 제노바의 Policlinico San Martino 신경과 클리닉에서 제공된 iRBD 환자의 임상 및 EEG 데이터를 사용했으며, 모든 참가자는 정기적으로 파킨슨증과 치매 평가를 받았다. 연구에서는 한국판 간이정신상태검사(K-MMSE)와 몬트리올 인지평가(MoCA-K) 등을 사용해 인지 기능, 운동 기능 및 자율신경 기능을 평가하였다. EEG 데이터는 국제 10-10 시스템을 사용하여 수집하였고, EEG의 전처리는 MATLAB을 사용해 처리하였다.

연구의 첫 번째 모델링 과정은 iRBD 환자들의 질병 전환을 예측하는 것을 목표로 하였으며, Cox 비례 위험 회귀 분석, Weibull-accelerated failure time (wAFT), random survival forest (RSF)를 활용하였다. 두 번째 모델링 과정에서는 질병 전환 하위 유형을 예측하기 위해 iRBD에서 파킨슨병, 다계통 위축증, 루이소체 치매로의 변환을 분석하였다. XGBoost, random forest, logistic regression, k-nearest neighbor (KNN) 모델을 사용하였고, AUC, 정확도, 정밀도, 재현율, F1 점수를 통해 모델 성능을 평가하였다.

결과

그림 1. 연구 개요 및 생존 곡선. (A) 연구개요 (B) 내부검증 데이터셋(SNUH)과 외부검증 데이터셋(UniGe)의 생존 곡선

내부 검증 데이터셋의 총 236명의 iRBD 환자 중 평균 3.5년의 추적 관찰 기간 동안, 31명의 환자가 명백한 신경퇴행성 질환으로 전환되었다(그림1A). 질병 전환까지의 평균 시간은 2.66 ± 1.48년이었다. 기초 EEG 데이터가 없는 83명의 환자, EEG 획득 후 6개월 이내에 질병 전환된 1명의 환자, 그리고 다른 EEG 시스템으로 기록된 데이터를 가진 10명의 환자는 추가 분석에서 제외하였다. 나머지 142명의 환자 중 27명은 추적 관찰 중에 질병 전환이 일어났다. (파킨슨병: 13명, 루이소체 치매: 8명, 다계통위축증: 6명) 다계통위축증으로 전환된 모든 환자는 소뇌형 MSA(MSA-C)였다.

외부 검증 데이터 세트에는 iRBD 환자 62명이 포함되었으며, 평균 2.17 ± 1.53년 동안 17명은 추적 관찰 중에 신경퇴행성 질환으로 전환되었다. (파킨슨병 7명, 루이소체치매 10명)

그림 2. (A) Random survival forest model 의 특징 중요도 (B) 질병 전환군 (iRBD-C)와 질병비전환군 (iRBD-NC) 간의 파워 스펙트럼 밀도 및 표준 오차 비교 (C) 운동 증상 우선형과 인지 증상 우선형의 비교.

질병 전환 시간 예측 단변량 Cox 비례 위험 회귀 분석을 통해 델타 wPLI는 제외하였고, 다변량 CPH 회귀 분석을 통해 dominant occipital frequency (DOF), relative delta power, relative beta power, Shannon entropy (SE)가 제외하였다. Random survival forest 모델에서 가장 중요한 5가지 특징은 absolute theta power, absolute delta power, STF, beta wPLI, absolute alpha power이었다 (그림 2A). 질병 전환이 된 iRBD 그룹은 absolute theta power, absolute delta power 뿐 아니라 alpha power도 더 높았다. 외부 검증 데이터 세트에서는 Random survival forest 모델이 IBS 0.128, C-index 0.561을 보였다.

그림 3. K-nearest neighbor model 예측 결과. 이 결과는 반복된 10-fold 교차 검증을 사용한 내부 검증을 통해 얻어짐. (A) Confusion matrix. (B) Receiver operating characteristic curve

질병 전환 하위 유형 예측 하위 유형 예측에 선택된 특징은 DOF, STF, absolute theta power, absolute delta power, relative beta power, 베타 wPLI, SE였다. 내부 검증에서는 KNN 모델이 AUC 0.901, 정확도 0.704, 정밀도 0.500, 재현율 0.875, F1 0.636으로 가장 좋은 성능을 보였다(그림 3). 외부 검증에서는 KNN 모델이 AUC 0.536, 정확도 0.527, 정밀도 0.304, 재현율 0.412, F1 0.350을 기록하였다.

결론

본 연구는 iRBD 환자에서 기저 상태의 안정 시 EEG 특징만을 사용하여 질병 전환 시점과 그 하위 유형을 각각 예측할 수 있는 모델을 만들었다. 이를 iRBD 환자의 관리 및 상담에서 사용할 수 있을 것이며, 추후 활용을 위해서는 더 많은 환자를 대상으로 한 다기관 연구가 필요하다.

검사결과가 불일치하는 샘플들에 대해 추가로 분석 시, 기관2에서 CNTN1 항체 검출 민감도가 낮았으며, 낮은 역가 항체에 대한 검출율이 낮은 것에 기인한 것으로 보여, 낮은 역가의 양성 샘플의 판독에 관한 관리가 필요한 것으로 고려되었다. NF186 항체의 경우 특정 기관에서만 단독 양성 보고가 있어, 이 항체는 ELISA 보다는 live CBA에서 더 잘 확인될 가능성이 있는 것으로 생각되며, 추가연구가 필요한 것으로 판단된다.